自新冠病毒出现以来，科研人员就了解到病毒是通过ACE2受体入侵人体的，后续的各种突变株均是如此，那么，适当下调ACE2受体似乎是一个不错的对抗病毒入侵策略。然而，由于ACE2受体的表达调节机制并未明确，这个看似“秃子头上找虱子”的策略一直未得实现。上周，一篇Nature的最新文章似乎打破了这个僵局。

进入冬季，气温变化快，是各类呼吸道疾病的高发季，对于新冠也是如此。现在市面上脱销的药物，大多数都是非甾体抗炎药，主要用来缓解发热痛疼等相关症状，但是对新冠病毒束手无策，真正帮我们扛过感染的，还是我们自身的免疫系统。那么，对于新冠病毒没完没了的变异，科学家如何与其斗智斗勇呢？今年12月5号Nature的最新文章，可能会给我们打开老药新用的思路，接下来，就让小C和大家一起解读这个重大突破吧~

图1：Nature最新研究^[1]

宿主受体是决定冠状病毒的宿主嗜性和致病性的主要因素，因此宿主受体一直都是新冠药物研发的靶标。其中，血管紧张素转化酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2, ACE2)，作为SARS-CoV-2的入侵受体，一直备受关注。ACE2是一种跨膜的羧肽酶，具有广泛底物特异性，比如血管紧张素II。宿主细胞表面的ACE2可以直接与不同冠状病毒的尖峰蛋白结合，对SARS-CoV-2有很高的亲和力，进而介导病毒入侵宿主细胞。因此，COVID-19主要影响表达ACE2的组织，比如肺部、心血管系统、消化道和胆道系统。

因此，我们不难理解，降低ACE2的表达，可以减少病毒的入侵，保护宿主免受SARS-CoV-2的感染。然而，目前对于控制ACE2表达的机制尚不明确。因此一直没有发现能够特异性降低ACE2表达的药物。

发现

在这篇文章中，作者使用了ACE2表达水平最高的胆管细胞类器官作为模型。作者发现，在培养胆管细胞类器官的培养基中添加鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid, CDCA, CSN19035)，可以在体外保持其胆囊特性，如果去掉CDCA，胆管细胞类器官ACE2的表达水平会下降。因此，作者认为CDCA是调控胆管细胞类器官中ACE2表达的关键调节因子。

推测

由于CDCA是转录因子法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor, FXR)的天然强效激动剂，所以不难推测，CDCA可能是通过作用于FXR来调节ACE2的表达的。作者通过多种实验模型，均证实了处方药熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid, UDCA ,CSN12521)和非处方药z-guggulsterone(CSN28427)可以通过抑制FXR信号通路来降低ACE2的表达水平，从而保护宿主减少SARS-CoV-2的侵染。

应用

UDCA具有良好的安全性，副作用轻微且价格低廉。基于此，作者进一步评价了UDCA在人体中降低ACE2的作用。作者招募了8位志愿者，志愿者按照15mg/kg/天的剂量服用UDCA，连续服用五天，发现其中有2人鼻腔上皮中ACE2的水平是明显下降的。

图2：FXR介导的ACE2表达控制和SARS-CoV-2感染^[1]

小知识：胆汁酸的代谢

胆汁酸是在肝内由胆固醇直接转化而来。人体内每天合成胆固醇约1-1.5g，其中约0.4-0.6g在肝内转变为胆汁酸。胆汁酸是机体内胆固醇的主要代谢终产物。胆酸(CSN10630)和鹅去氧胆酸(CSN19035)是在肝脏中合成的，称为初级胆汁酸；当初级胆汁酸被分泌到肠道后，它们可以被位于肠道中的细菌分解为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸(CSN10769)和熊去氧胆酸(CSN12521)。由于在肠道内胆汁酸被重新吸收并通过肠肝循环，初级和次级胆汁酸均在胆汁中出现^[2,3]。

图3：胆汁酸的代谢^[4]

小知识：熊去氧胆酸

1957年3月，熊去氧胆酸(CSN12521)最早在日本上市，用于治疗胆道疾病。1986年1月在中国上市，1987年12月于美国上市。其临床适应症主要包括：胆汁性肝硬化，胆囊结石，胆结石，胆石症等等。由此可见，熊去氧胆酸临床应用时间非常久，是一种典型的“老药”。

在中国的典籍中，明代《本草纲目》载：“熊胆味苦、性寒、无毒，归肝胆心经，有退热、清心、平肝、利胆、溶石、明目、杀虫之功效，用于惊风抽搐，外治目赤肿痛、咽喉肿痛。

无论是中医还是西医，都对熊去氧胆酸的疗效进行了肯定，所以其安全性和耐受性都经受了时间的考验。但是其对于新冠治疗的作用，目前仅仅是有了一个良好的开端，我们当然希望熊去氧胆酸能够真正成为“人民的希望”，“终结”新冠，然而，文献结论终是前期实验结果，距离其是否能真正应用于治疗，得出结论为之过早。需要广大科研人员深入验证。

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参考文献:

1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022).

2.https://go.drugbank.com/drugs/DB01586

3.王镜岩. 生物化学.上册[M]. 高等教育出版社, 2002.

4.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20133385?commTag=true