ADVANCED SCIENCE | 基于铁死亡的动态靶向癌症治疗新策略
类型：公司动态 时间：2024-01-05
同济大学医学院成昱团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表文章“A Lysosome-Targeted Magnetic Nanotorquer Mechanically Triggers Ferroptosis for Breast Cancer Treatment”。研究提出了一种靶向溶酶体的磁性纳米扭矩器（T7-MNT），作为动态诱导乳腺癌铁死亡的内源性Fe2+池爆发的机械工具。T7-MNT通过乳腺癌细胞中转铁蛋白受体介导的内吞作用靶向溶酶体。在编程旋转磁场下，T7-MNT产生扭矩，通过破坏溶酶体膜来出发内源性Fe2+释放，触发铁死亡。这类动态靶向策略可以与当前的铁死亡诱导剂相结合，用于癌症治疗。
图片来源https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302093
1、铁死亡背景介绍
可溶性亚铁离子池在铁死亡中起着基本作用，作为细胞内氧化还原活性金属，可溶性亚铁离子可以通过芬顿反应直接催化脂质过氧化，影响脂氧合酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酰胺氧化酶（NOX）等酶活性，从而促进有毒脂质过氧化物的产生。
铁死亡的作用机理主要是通过诱导细胞内ROS产生和降解平衡失调所致，具有铁离子依赖性。铁死亡诱导剂主要通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化酶，导致细胞抗氧化能力降低，ROS堆积，最终引起细胞氧化性死亡[1]。
2、动态靶向癌症治疗新策略
图1 Illustration of lysosome-targeted magnetic nanotorquers dynamically triggered the endogenous Fe2+pool outbreak for evoking the ferroptosisin a programmable manner by locally disrupting the lysosomal membrane under MF[2].
文章以乳腺癌细胞为研究靶点，指出MNT作为诱导内源性Fe2+池爆发的机械工具，用于促进乳腺癌细胞的铁死亡。该研究使用硅氧化物包裹磁性纳米颗粒（Zn0.4Fe2.6O4），避免外源铁在酸性生物环境中渗漏，并将T7肽修饰在硅壳上，用于靶向乳腺癌细胞上的转铁蛋白受体，以实现癌细胞选择性和亚细胞定位，进而得到靶向溶酶体的T7-MNT。其作用原理为旋转磁场下，T7-MNT可产生扭矩，致使溶酶体膜结构损伤，并通过可编程的方式触发溶酶体向细胞质内释放不稳定的Fe2+，Fe2+进一步促进ROS生成并导致细胞内脂质过氧化反应，进而发生铁死亡。本文验证了T7-MNT在乳腺癌小鼠体内的铁死亡效果，提示T7-MNT可促进铁死亡的发展，可作为推动基于铁死亡的癌症临床治疗发展的有效途径之一[2]。
3、铁死亡相关机制
随着人们对铁死亡的认识逐渐完善，铁死亡机制逐渐被发现和验证。磷脂氢过氧化物（PLOOHs）被确定为铁死亡的执行者，PLOOH的合成机制，尤其是PLOOHs的前体物质PUFAs的合成和活化被重点关注。铁死亡主要的防御机制是SLC7A11-GSH-GPX4 轴，SLC7A11主要介导胱氨酸的摄取，进而产生半胱氨酸，促进GSH的生物合成。GSH作为经典的抗氧化细胞因子，也是GPX4 的辅助因子，可有效抑制脂质过氧化，缓解氧化应激损伤[3]。
近期有团队发表文献“Identification of hyperoxidized PRDX3 as a ferroptosis marker reveals ferroptotic damage in chronic liver diseases”，揭露铁死亡首个特异性标记物Hyperoxidized PRDX3。PRDX3是一种线粒体特异性过氧化物酶，是抗氧化酶家族PRDXs的成员之一。PRDXs分布在细胞多种酶抗氧化系统中，其亚型主要是根据Cys残基的数量和位置划分，哺乳动物PRDXs共有六种亚型，其中最典型的2-Cys PRDXs可通过催化性Cys还原过氧化物，反应产生的半胱磺酸可充当连接剂，利用二硫键连接过氧化PRDXs产生同二聚体，半胱磺酸再被还原为Cys重新参与到PRDX3的催化循环中。研究显示在铁死亡胁迫期间，PRDX3发生过度氧化，随后过度氧化的PRDX3从线粒体易位到质膜上，而质膜上过度氧化的PRDX3的存在抑制了胱氨酸的摄取，进而促进了铁死亡。因此脂质过氧化物在铁细胞中的积累可能被PRDXs感知，导致蛋白质的过度氧化[4]。
尽管铁死亡的生理学方面的作用还不清楚，但人们在研究中发现铁死亡与众多疾病的发生发展有关，尤其与癌症的相关性。在寻找治疗癌症的相关策略过程中发现了铁死亡化学诱导剂或抑制剂等，其相关信号通路上的关键蛋白也成为众多药物的作用靶点，也进一步表明诱导铁死亡作为癌症治疗的重要前景。
相关产品：
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铁死亡诱导剂 |
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Erastin，CSN17148 |
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Sorafenib，CSN10381 |
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RSL3，CSN17581 |
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FIN56，CSN20583 |
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L-Cystine，CSN23447 |
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铁死亡抑制剂 |
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Ferrostatin-1，CSN12654 |
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Liproxstatin-1，CSN18628 |
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Butylated hydroxytoluene，CSN27512 |
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铁螯合剂 |
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Deferoxamine，CSN13144 |
参考文献：
[1] Yuelong Yan, Boyi Gan, Hyperoxidized PRDX3 as a specific ferroptosis marker, Life Metabolism, Volume 2, Issue 6, December 2023, load042, https://doi.org/10.1093/lifemeta/load042
[2] X. Wei, Y. Li, H. Chen, R. Gao, P. Ning, Y. Wang, W. Huang, E. Chen, L. Fang, X. Guo, C. Lv, Y. Cheng, A Lysosome-Targeted Magnetic Nanotorquer Mechanically Triggers Ferroptosis for Breast Cancer Treatment. Adv. Sci. 2023, 2302093. https://doi.org/10.1002/advs.202302093.
[3] Li, J., Cao, F., Yin, Hl. et al. Ferroptosis: past, present and future. Cell Death Dis 11, 88 (2020). https://doi.org/10.1038/s41419-020-2298-2.
[4] Cui S, Ghai A, Deng Y, Li S, Zhang R, Egbulefu C, Liang G, Achilefu S, Ye J. Identification of hyperoxidized PRDX3 as a ferroptosis marker reveals ferroptotic damage in chronic liver diseases. Mol Cell. 2023 Nov 2;83(21):3931-3939.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2023.09.025. Epub 2023 Oct 19. PMID: 37863053.
