阅读本文之前，请试着：

1. 计算一下，体重（kg）/身高（m）²是否大于25（例如175cm身高，80kg体重，计算结果是 80/1.75²=26.12>25）

2. 量一下腰围，是否超出90 cm（男性），85 cm（女性）

如果以上任何一项符合，那么您将收到健康警告——超重甚至肥胖了！

炎炎夏日来临，美女秀身材，猛男亮肌肉的季节又到了。网络语说，“三月不减肥，四月徒伤悲”，可现在已经到7月了，减肥成功了吗？

肥胖是一种疾病

对于普通人群，如果BMI（也就是开头的第一项计算式）大于25，就被定义为超重，而大于30的则被定义为肥胖。肥胖是一种全球性的流行病，世界卫生组织报告称，全球有超过10亿人肥胖。肥胖不仅影响外貌，更会导致糖尿病、心血管疾病、高血压、中风、生育能力下降、心理健康问题、癌症风险增加以及全因死亡率增加等一系列的健康危害，这使肥胖人群面临更高的健康风险^[1]。

现代人更易肥胖

在远古时代，脂肪作为最优秀的储能物质，帮助人类度过食物匮乏时期。缺乏脂肪的个体则更易被淘汰，自然，人们也对高热量食物产生了偏好。然而，在现代社会，高热量食物唾手可得，但“久坐不动”的生活方式，又使体力劳动反而更少了。久而久之，“多吃少动”导致了脂肪的过度累积，使人们更易肥胖。可以说，现代城市人群获得“食物自由”才几十年时间，但是身体的“进化程度”仍然停留在几百万年前的水平。这样的“不对称性”怎能不让人们掉进“肥胖陷阱”？^[2]

“减重药”

对于减肥（减重），最有效的策略永远是“管住嘴迈开腿”。然而对于部分人群，或由于过大的体重，年龄、疾病等原因，不适合运动。你一定忍不住想问，既然肥胖是一种疾病，是不是有药可医呢？

答案是肯定的，在近10年里，美国FDA批准了5款药物用于减重，分别是Orlistat, Phentermine-topiramate, Naltrexone-bupropion, Liraglutide和Semaglutide（国内目前批准了Orlistat和Liraglutide用于减重）^[1]。

美国FDA批准的5款用于减重药物^[1]

GLP-1R激动剂出圈

不难发现，在这5款用于减重药物中，Phentermine-topiramate和Naltrexone-bupropion尽管减重效果显著，但作用于神经系统相关受体，副作用也非常明显；而使用过Orlistat的人士则都体验过“脂肪泻”的尴尬。

其余两款，则都是GLP-1类似物 ，GLP-1受体激动剂。尤其是Semaglutide，被硅谷钢铁侠马斯克“带货”而名声大噪，甚至被欧洲药管局发出短缺警告，可见其受欢迎程度，减重效果出色的同时，不良反应也轻。

原本是用于治疗2型糖尿病的两款药物，被“不务正业”地用于减重，是偶然得之，还是意料之中？

GLP-1与GLP-1 受体

GLP-1受体（GLP1R）是广泛分布于胰岛、肠道、心脏、肾脏、脑等组织的G蛋白偶联受体，而GLP-1，即胰高血糖素样肽，是由肠道L细胞分泌的一种激素。GLP-1由食物摄入而激发，并随血糖浓度的增加，促使β 细胞膜去极化（胰岛素分泌的必经之路），而增强胰岛素的分泌。这一过程非常复杂，包括：

1. GLP-1与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，激活GLP-1受体，并将信号传递下去，激活腺苷酸环化酶（AC），导致cAMP浓度增加；

2. cAMP激活PKA，对 K ⁺ _ATP通道的SUR1 亚基进行磷酸化，使SUR1 亚基无法与ADP 结合，保持β 细胞膜去极化，这就促进了胰岛素的分泌；

3. 激活的PKA同时也介导VDCC促使钙离子内流入β细胞，启动和促进β细胞对胰岛素的胞吐作用；

4. GLP-1R除了PKA这个响应蛋白，还有另一个帮手Epac，通过提高 ATP 对关闭K ⁺ _ATP通道的有效性，来增强β 细胞膜的去极化，也促进了胰岛素的分泌；

5. 除了以上，GLP-1R 刺激的 CICR 还可以促进 ATP 的产生，调节ATP/ADP 比率，导致 K ⁺ _ATP通道持续关闭和进一步去极化，对胰岛素分泌形成正反馈^[3]。

β 细胞响应葡萄糖和 GLP-1 的胰岛素分泌信号级联^[3]

从以上过程，不难推测出，GLP-1直接参与了血糖调控过程。有意思的一点是，无论摄入的食物是碳水化合物、蛋白质或脂质，都会诱导肠道 L 细胞分泌 GLP-1，但只有在葡萄糖浓度升高时，GLP-1 介导的 β 细胞胰岛素分泌刺激才会发生。这就提示GLP-1只会控糖，但不会“误伤”，造成低血糖。可以说GLP-1在糖尿病（2型）治疗，乃至减重上，都非常顺理成章了。

不过，由于GLP-1是一个30-31个氨基酸构成的长肽，易降解，活性GLP-1的半衰期仅2分钟（GLP-1会被DPP-4酶促降解，这就是DPP-4抑制剂，例如Sitagliptin，也被开发为糖尿病药物的原因）。真正被利用的是其类似物，例如前文提到的Liraglutide和Semaglutide，以及Dulaglutide，Albiglutide等等^[4]，均对于序列和制剂做了改进，减少肽段降解，提高半衰期。

GLP-1(R)与肥胖

诚然，Liraglutide和Semaglutide等GLP-1类似物被开发的初衷是为了治疗糖尿病，为何会被“剑走偏锋”用于减肥？人们未知其确切机制，但推测是由于提高体内GLP-1水平，会产生以下5点增益，包括：

1. 增加胰岛素分泌

2. 降低胰岛素抵抗，增加能量消耗，提高脂裂解

3. 减少胃排空和胃肠道动力

4. 减少肝脂肪

5. 增加饱腹感，降低食欲^[5]

因此，GLP-1类似物减重效果良好，也不足为奇了。

肥胖的背后

有些“胖子”粗胳膊粗腿，但有良好的运动表现力，而有些“瘦子”拥有细胳膊细腿儿的好身材同时，也拥有了一个圆圆的肚子，高血压和高血脂也悄悄找上门……

而一些俗语，“心宽体胖”,“一口吃不成胖子”，也都暗示了一点，“胖瘦”只是表象，如同冰山一角，日积月累。

看似“胖子”不一定体虚，看似“苗条”不一定健康，其背后隐藏的是随着时间，内分泌，情绪波动，生活方式，点点滴滴积累下的众多 “不和谐”——饮食摄入与热量消耗、稳态回路和大脑奖赏、肠道微生物组、遗传因素——累积的结果^[6]。所以重要的不是胖瘦，而是回归正确的生活方式和身体的稳态。

那么，回到我们的日常生活，你愿意选左边还是右边呢？

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参考文献:

[1] Idrees Z, Cancarevic I, Huang L. FDA-Approved Pharmacotherapy for Weight Loss Over the Last Decade. Cureus. 2022 Sep 17;14(9):e29262.

[2] 肥胖的进化:从进化优势到疾病

[3] Meloni AR, DeYoung MB, Lowe C, Parkes DG. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic β-cells: mechanism and glucose dependence. Diabetes Obes Metab. 2013 Jan;15(1):15-27.

[4] Rameshrad M, Razavi BM, Lalau JD, De Broe ME, Hosseinzadeh H. An overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of metabolic syndrome: A drug repositioning. Iran J Basic Med Sci. 2020 May;23(5):556-568.

[5] Wang JY, Wang QW, Yang XY, Yang W, Li DR, Jin JY, Zhang HC, Zhang XF. GLP-1 receptor agonists for the treatment of obesity: Role as a promising approach. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Feb 1;14:1085799.

[6] Lin X, Li H. Obesity: Epidemiology, Pathophysiology, and Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Sep 6;12:706978.